Gymlab

A Primer for the Curious: Central Sensitization (Part 2)

Tłumaczenie artykułu “A Primer for the Curious: Central Sensitization (Part 2)

W normalnych warunkach sygnał nocyceptywny odzwierciedla cechy szkodliwego bodźca. W przypadku sensytyzacji ośrodkowej nocycepcja odzwierciedla zmienioną pobudliwość obwodu rdzenia kręgowego. 

W ten sposób centralna sensytyzacja jest pierwszym punktem, w którym nocycepcja staje się niezależna od środowiska. 

Pochodzenie Fenomenu 

Ponad 35 lat temu Clifford Woolf formalnie potwierdził hipotezę, która krążyła w literaturze dotyczącej bólu przez wiele dziesięcioleci. Fizjolodzy od dawna podejrzewali, że sygnały nocyceptywne mogą w jakiś sposób zostać wzmocnione w rdzeniu kręgowym, ale nie mieli technologii, która pozwoliłaby im zrozumieć, jak to się może stać. Głównym wyzwaniem było odróżnienie specyficznych dla rdzenia efektów od nocycepcji obwodowej oraz sposobu, w jaki mózg przetwarza te nocyceptywne informacje. 

Woolf później opisał, jak wpadł na pomysł tego przełomowego eksperymentu. Należy pamiętać, że elektrofizjolodzy, tacy jak Woolf, spędzali całe dnie w maleńkich, ciemnych jak smoła pokojach, delikatnie przesuwając elektrody po tkankach, słuchając takich neuronalnych kolców. Wyobraź sobie więc mężczyznę siedzącego w ciemności, szczypiącego szczurze łapy i słuchającego przerywanego szumu… i faktycznie czegoś się ucząc. Woolf powiedział: 

„Odkryłem, że większość komórek reagowała tylko na uszczypnięcie lub szkodliwe ciepło jednego lub więcej palców u nóg. Jednak niektóre miały bardzo duże pola recepcyjne obejmujące całą nogę i mogły być napędzane nieszkodliwymi bodźcami mechanicznymi… Zajęło mi kilka miesięcy nagrywania, aby w końcu zorientować się, że [neurony z dużymi polami receptywnymi] zostały zarejestrowane dopiero pod koniec dnia, po wielokrotnej szkodliwej stymulacji…. To był moment mojej „eureki”… komórki, które w jakiś sposób zmieniły się w wyniku wielokrotnego sygnału, który zastosowałem. ” 

Innymi słowy, Woolf odkrył, że szczypanie szczurzych palców u nóg przez cały dzień zapewnia właściwy rodzaj powtarzającej się szkodliwej stymulacji, która zmienia zasady normalnej nocycepcji. Ucisk w palcu, który rano wywołał skromną reakcję, spowodował niewytłumaczalnie duże obszary nadwrażliwości kończyn tylnych po południu. Niewiarygodnie, normalne (nieszkodliwe) bodźce zastosowane na kończynę tylną wywoływały również reakcje po południu. W jakiś sposób zmienił sposób, w jaki interneurony w rdzeniu przetwarzały odczucia! 

Jeśli chcesz teraz poczuć ukłucie smutku, ponownie posłuchaj dźwięku neuronów na filmie i zastanów się nad osiągnięciami swojego życia. 

Rozłożenie Obwodu  

W nauce istnieje standardowa strategia określania warunków, które są konieczne i wystarczające, aby złożony system wywoływał zachowanie (jak gryzoń wywołujący zachowanie „bólowe”). Systematycznie blokujesz części systemu i określasz, czy ma to wpływ na jego działanie. 

To tak jak w przypadku diagnozowania problemów z komputerem: czy zasilacz umarł? Czy na płycie głównej jest luźna śruba? Czy jakieś przewody są postrzępione? Czy po wymianie kabla funkcja zostaje przywrócona? 

Albo sposób, w jaki rozwiązujesz problem z nieudanym przepisem: czy połączyłeś składniki we właściwej kolejności? Czy piekarnik był nagrzany? Czy wymieszałeś ciasto? 

Podobnie jak ty, Woolf doszedł do wniosku, że gdyby chciał zrozumieć wyjątkową rolę rdzenia kręgowego w nadwrażliwości na ból, musiałby kontrolować inne zakłócające czynniki, które również wpływają na nocycepcję: mózg i obwodowe nocyceptory. 

Projekt Badania 

Jeśli szczegóły Cię nie interesują, przejdź do ostatnich sekcji, aby zapoznać się z wynikami badania. 

Ale jeśli chcesz dokładnie zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw ośrodkowej sensytyzacji i jeśli chcesz krytycznie zinterpretować badania ilościowych testów sensorycznych (QST), które twierdzą, że mierzą ośrodkową sensytyzację, przeczytaj uważnie tę sekcję. 

Zacznijmy od szerszej perspektywy i omówmy podejście eksperymentalne Woolf’a: 

  1. Uraz Cieplny 

Jedna noga każdego szczura była wystawiona na promieniowanie cieplne o temperaturze 75°C przez 60 sekund, aby spowodować uraz termiczny. 

Dlaczego promieniowanie cieplne? 

Jeśli interesuje cię nocycepcja, najlepiej jest mieć „czysty” bodziec. Ciepło promieniowania jest odpowiednie z dwóch powodów: 

  • Nocyceptory włókna C są odpowiedzialne za wykrywanie szkodliwego ciepła, więc Woolf dokładnie wiedział, jaki typ nocyceptora jest aktywowany. 
  • Nie chciał, aby inne typy neuronów czuciowych wpływały na jego wyniki. Termoda umieszczona na skórze szczura byłaby szkodliwym bodźcem cieplnym ORAZ ciśnieniowym. Ciepło promieniowania usuwa ciśnienie z równania. Woolf mógł wtedy być pewien, że późniejsze efekty byłyby spowodowane jedynie przez nocycepcję włókna C. 

Dlaczego zastosował promieniowanie cieplne 75ºC przez 60 sekund? 

Nie wiem. Ta temperatura jest niesamowita, a 60-sekundowy czas ekspozycji brzmi brutalnie. Zakładam, że Woolf chciał spowodować uraz, który byłby na tyle poważny, aby wyraźnie śledzić początek i stopniowy powrót do zdrowia w ciągu następnych 24 godzin.1

1. Złośliwy Bodziec 

Gorąca Woda 

Gorąca woda bardzo szybko i równomiernie ogrzewa powierzchnię skóry. Z kolei temperatura powierzchni termod kontaktowych może czasami różnić się od temperatury, którą mają one dostarczać. 

Miara hiperalgezji cieplnej. 

Bodziec Mechaniczny 

Dla szczura włosy von Freya przyciśnięte do skóry są jak ktoś szturchający cię spiczastym końcem parasola. Niemiłe. Zarówno szczur, jak i ty szybko się wycofasz, gdy zostaniesz szturchnięty. 

Miara mechanicznej punktowej hiperalgezji. (Uwaga: punkty = ukłucie szpilką, które jest uważane za podzbiór przeczulicy dotykowej lub ciśnieniowej). 

2. Odpowiedź 

Zwierzęta nie mogą nam powiedzieć, że cierpią, więc musimy polegać na ich zachowaniu, aby to wywnioskować. Ponieważ Woolf był zainteresowany mechanizmami specyficznymi dla rdzenia, wybrał zachowanie zależne od niego. Rozumował, że ilość szkodliwej stymulacji potrzebnej do wywołania odruchu wstecznego jest również ilością szkodliwego wkładu, który zwykle powoduje odczuwanie bólu. Więc ograniczył się w odpowiedzi na odruch wsteczny, co jest fantazyjnym sposobem opisania szybkiego unoszenia tylnej łapy. Zgięcie jest uważane za zachowanie nocyceptywne (strzegące / unikające), które pojawia się zanim informacja nocyceptywna dotrze nawet do mózgu. Jest to rozsądna behawioralna miara zastępcza bólu u szczurów. 

Następnie Woolf zarejestrował bezpośrednio neurony ruchowe mięśnia dwugłowego uda, co umożliwia zachowanie odruchu zgięcia. Neurony ruchowe są neuronami odprowadzającymi kontrolowanymi przez lokalne obwody rdzenia. Te neurony są odpowiedzialne za skurcze mięśni, które odciągają kończynę tylną od szkodliwego bodźca. 

Mózgu Przepadnij (czy coś w tym stylu) 

Woolf najpierw starał się ustalić, czy wzmocnienie nocycepcji rdzenia wymaga mózgu. Aby to zrobić, usunął móżdżki szczurów (dekerebracja) w swoim eksperymencie, aby osiągnąć trzy cele: 

  1. Zachować odruchy rdzenia i pnia mózgu (takie jak zgięcie); 
  2. Zapobiec zaawansowanej integracji odruchów w mózgu (co może faktycznie wyolbrzymiać odruchy rdzeniowe, ponieważ nie są już hamowane przez mózg); 
  3. Zachować zdolności szczurów do generowania przeciwbólowych zachowań (odruch cofania, wokalizacje, orientacja bodźca), co jest konieczne, aby wywnioskować, że szkodliwe bodźce są wystarczająco intensywne, aby wywołać ból 

Woolf chciał się upewnić, że szczury nietknięte i pozbawione mózgu wykazywałyby podobną podstawową wrażliwość (mierzoną cofnięciem wstecznym kończyn) na szkodliwą stymulację mechaniczną i termiczną, które użyłby w swoich eksperymentach. Potwierdzają to rysunki 2.1 i 2.2. 

Następnego dnia boczną krawędź jednej tylnej łapy każdego szczura wystawiono na promieniowanie cieplne 75°C przez 60 sekund. Ten uraz termiczny wywołał znaczną mechaniczną punktową przeczulicę bólową – co oznacza, że ​​włosy von Freya wywoływały przesadną reakcję cofania tylnej kończyny, która normalizowała się po 24 godzinach. 

Uraz termiczny wywoływał również przeczulicę bólową przez około 3 godziny, mierzoną na podstawie tego, jak szybko szczury wyciągały zranione tylne kończyny z gorącej kąpieli wodnej. 

Woolf podsumował te ustalenia jako: 

„Uszkodzenie tkanki obwodowej szczura bez mózgu powoduje… zmiany progu i reakcji odruchu zgięciowego, które są równoległe do zaburzeń czucia występujących u ludzi”. 

Podbijanie Innej Melodii 

Kiedy Woolf siedział w swoim ciemnym pokoju, rejestrując podstawową aktywność neuronów ruchowych, odkrył, że są one normalnie ciche (tj. te neurony ruchowe nie wyładowują się w normalnych warunkach). Kiedy zastosował szkodliwy bodziec (uszczypnięcie palca, co robi najlepiej), neuron ruchowy odpowiedział przejściowo intensywnym impulsem nerwowym, który z grubsza odpowiadał czasowi jego uszczypnięcia. Po uszczypnięciu neuron ruchowy znów ucichł. 

Po urazie termicznym to była inna historia. Woolf zauważył dwie ważne zmiany w aktywności neuronów ruchowych: 

  • Ucisk na zranioną tylną łapę (szkodliwy bodziec) wywołał większą aktywność nerwową. Był to pierwszy dowód zwiększonej pobudliwości interneuronów rdzeniowych, która jest jedną z trzech kluczowych cech sensytyzacji ośrodkowej 
  • Niski poziom aktywności nerwowej utrzymywał się po zatrzymaniu bodźca. Był to pierwszy dowód na niezależną od bodźca aktywność rdzenia, która jest również jedną z trzech kluczowych cech sensytyzacji ośrodkowej. 

Kiedy Woolf przyjrzał się 25 różnym neuronom ruchowym dwugłowego uda, aby sprawdzić, czy jest to uogólniona odpowiedź, zdał sobie sprawę, że ta trwająca aktywność neuronowa stale rośnie w ciągu godziny! 

Zauważył, że wraz ze wzrostem trwającej aktywności neuronalnej podążającej za bodźcem, wrażliwość mechaniczna również stale się zmieniała. Zastanawiał się… czy mechaniczna (punktowa) przeczulica bólowa może być w jakiś sposób związana ze spontaniczną aktywnością, którą obserwował? 

Identyfikacja Winnych 

Woolf chciał wiedzieć, jak różne typy nocyceptorów przyczyniają się do tego efektu. Wykorzystał swoją wiedzę na temat budowy i funkcji nerwów, aby to osiągnąć. 

Różne typy nocyceptorów przekazują informacje z różną szybkością (zwaną prędkością przewodzenia). Te szybkości transmisji są kontrolowane przez średnicę nerwu, która określa, jak szybko mogą być generowane potencjały czynnościowe, a zatem jak szybko nocyceptor może strzelać. Nocyceptory z włókna C przekazują informacje bardzo wolno, ponieważ mają małe średnice i nie mają mieliny, aby przyspieszyć sygnał. Nerwy otoczone mieliną (jak nocyceptory A-delta) przekazują informacje szybciej niż niezmielinizowane nocyceptory włókna C. Neurony dotykowe A-beta przekazują informacje najszybciej ze względu na grubą mielinizację. Julius i Basbaum (2001) mają starszą, ale wciąż wyjątkową recenzję tych zasad. 

Na przykład sygnały nocyceptorów z mieliną A-delta docierają do mózgu szybciej niż sygnały z nocyceptorów niezmielinizowanych włókien C. Dlatego ostry ból wywołany przez A-delta jest postrzegany przed tępym, palącym bólem wywołanym przez C: proste różnice w czasie podróży. 

Woolf zdecydował się na zróżnicowanie wpływu różnych typów włókien na podstawie sygnatur opóźnienia czasowego. Potrzebował precyzyjnego bodźca szkodliwego – w tym przypadku prądu elektrycznego do nerwu łydkowego (który unerwia dwugłowy uda). Zmieniając intensywność tego prądu elektrycznego, był w stanie selektywnie stymulować różne grupy neuronów czuciowych i ich sygnatury opóźnienia czasowego: 

  • Aktywność włókien A-beta badano powtarzanymi prądami o natężeniu 100 mikroamperów 
  • Aktywność włókien A-beta i A-delta badano powtarzając 250 mikroamperów 
  • Aktywność włókien A-beta, A-delta i C badano z powtarzanymi prądami 5 mA 

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

X